白癜风早期症状 http://www.bdfyy999.com撰文
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骨关节炎是世界范围内导致残疾和疼痛的主要原因之一，有超过3亿人受到影响。骨关节炎是整个关节的复杂退行性疾病，特征包括软骨下骨增厚、滑膜炎症以及关节囊、韧带和相关肌肉的结构改变等。近年来，使用全基因组关联研究在阐明骨关节炎的遗传背景方面取得了进展，迄今为止已经报告了96个统计上独立的风险变异，但这些变异仅能解释一小部分表型变异，且主要与膝关节和髋关节的骨关节炎有关。此外，体重指数（BMI）的增加也与疾病风险相关，需要更好地了解承重（膝关节、髋关节和脊柱）和非承重关节（手指和拇指）之间的遗传差异，以帮助解开导致疾病发展的代谢和生物力学效应。总体来看，针对骨关节炎目前尚无治愈性治疗方法，临床侧重于通过缓解疼痛和关节成形术来缓解症状。因此，迫切需要详细了解疾病病因和新药靶点。
年8月26日，医院的EleftheriaZeggini团队在Cell杂志上发表了一篇题为Decipheringosteoarthritisgeneticsacross,individualsfrom9populations的文章，这项研究通过进行一项骨关节炎的多队列GWASmeta分析，强调了关节部位类型对遗传风险变异特征的影响以及骨关节炎遗传学与疼痛相关表型之间的联系，并指出了治疗干预的潜在目标。
首先，该团队对多达个体（名骨关节炎患者）进行GWASmeta分析，共定义包含骨关节炎几乎所有患病部位的11种表型，并鉴定个全基因组显着相关的单核苷酸变异（singlenucleotidevariants,SNVs）。通过条件分析来确定在疾病表型定义中不重叠的关联，个独立的变异关联中有52种是先前未知的与任何骨关节炎表型相关的遗传风险变异。同时，该团队还确定了与性别以及早发性骨关节炎相关信号的存在。有趣的是，一些变体表现出关节特异性效应，也就是说，虽然大多数SNVs（个中的60个）在全基因组范围内与不止一种骨关节炎表型显着相关，但40个已识别的SNVs仅显示与负重关节显着关联，4个SNVs仅显示与非负重关节显着关联。与多个骨关节炎部位相关的SNVs所代表的信号可能提示了骨关节炎病理学中的常见潜在机制，也可能作为药物开发的主要候选者。除了确认这些遗传风险与关节炎发生部位相关之外，该团队还发现骨关节炎的遗传成分与疼痛表型之间存在强相关性，并确定了神经通路中的信号富集。
接下来，该团队将GWAS信号精细映射到一小组可能的因果关系变异，基于信号富集来识别相关组织，并提供基于表达数量性状基因座（expressionquantitativetraitlocus，eQTL）共定位的机制见解和因果推断分析。为了进一步了解确定的77个高置信度效应基因在疾病过程中的生物学作用，该团队整合了基于与潜在生物学、单基因和罕见人类疾病数据更密切相关的内表型分析的额外信息、全表型分析和额外的功能基因组数据。大多数高置信度效应基因与骨骼发育和关节降解相关，还有部分如SNARE、MTMR2和CREBBP等与突触传递、神经元发育、神经-肌肉信号转导、神经元分化和前体细胞迁移等通路相关，一些效应基因还具有免疫或炎症作用，例如TLR4、NR3C1、TNFSF11等。根据精细定位或功能分析结果，该团队进一步检查这些可能的效应基因的成药性状态，其中，71个相关基因编码的分子是已批准（许可）药物和临床开发药物的靶标，这些发现对于这些潜在疗法的应用提供了证据支持。
总的来说，这项研究证明了不同骨关节炎患者群体之间的明显差异，例如基于疾病严重程度、受影响的关节部位和性别等。同时，也增强了对疾病遗传病因的理解，并为将遗传关联转化为骨关节炎药物开发提供了垫脚石，从而有助于促进骨关节炎患者生活质量的改善。
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